Berlatar cerita pada pertengahan era Muromachi, tahun 1470 setelah peperangan Onin dan Bunmei. Cerita dimulai di Semenanjung Noto, Distrik Hokuriku. Karakter utama Hyakkimaru yang telah kehilangan 48 organ tubuhnya. Masing-masing organ tubuhnya diambil oleh para iblis. Berkat seorang tabib, ia bisa bertahan hidup. Hyakkimaru bertekad memburu para iblis untuk mengambil kembali tubuhnya.