Imouto Sae Ireba Ii mengisahkan kehidupan Itsuki Hashima, seorang novelis muda berbakat yang sangat tergila-gila dengan karakter adik perempuan (imouto).
Sebagai novelis muda, hidupnya terbantu oleh orang-orang di sekelilingnya, mulai dari adiknya Chihiro yang begitu sempurna, Nayuta yang cabul dan terinspirasi dari Itsuki, Haruto rekan sejawatnya, dan Miyako teman sekampusnya.